Тест на синдром Линча

Синдром Линча, или наследственный неполипозный колоректальный рак (НПКР), впервые описанный Генри Линчем в 1966 году, является наследственным нарушением, вызывающим раковые заболевания в раннем возрасте. Синдром вызван герминальными мутациями в одном из генов репарации рассогласования (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 и части EPCAM), что приводит к высокому уровню микросателлитной нестабильности, которая придает повышенную восприимчивость к раку. Он представляет собой наиболее распространенный унаследованный колоректальный рак (2% -4%) и рак эндометрия (2% -5%) у женщин.

НПКР подразделяется на синдром Линча I, который характеризуется синхронным и метахронным колоректальным раком и синдромом Линча II, который, помимо наличия схожего колоректального фенотипа, также вызывает высокий риск развития рака эндометрия, яичников и других видов рака.

Носители генетических мутаций герминальной линии в генах репарации имеют повышенный на 70-80% риск развития колоректального рака по сравнению с 2% риска в течение жизни в общей популяции. Женщины с синдромом Линча, помимо колоректального рака, имеют на 70% более высокий риск развития рака эндометрия в течение жизни по сравнению с 1,5% среди населения в целом. Рак толстой кишки развивается чаще всего в правой части толстой кишки у пациентов с НПКР, и по этой причине симптомы остаются незаметными в течение длительного периода, хотя переход в раковый процесс может произойти в течение 30 месяцев по сравнению с 10 годами в аденоматозных полипах. Помимо колоректального и эндометриального рака, у этих пациентов повышен риск развития других опухолей, таких как рак яичника, гепатобилиарной системы, верхних мочевыводящих путей, поджелудочной железы, тонкой кишки, кожи и мозга.

Синдром Линча характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования, т. е. мутация в одной из двух копий гена клетки (аллели) является достаточной для проявления расстройства. У пациентов с этим синдромом один из двух родителей является гетерозиготным носителем с генетической мутацией, а у детей такой пары 50%-я вероятность наследования мутации.

Тем не менее, пенетрантность заболевания является неполной: это означает, что не у всех людей, несущих мутацию, обязательно будет развиваться рак. Описаны также отдельные случаи, в которых мутация происходила ex novo, то есть она не была унаследована от родителей, и расстройство впервые встретилось у затронутых лиц.

Эпигенетическая мутация герминальной линии, также известная как «герминальная эпимутация», в промоторной области генов MLH1 и MHS2 была идентифицирована у небольшого числа пациентов с клиническим фенотипом синдрома Линча. В этом случае гены репарации являются нормальными, но один из аллелей промоторной области сильно метилирован, что приводит к инактивации генов репарации. Однако эпимутация герминальной линии может вернуться к нормальной функции между поколениями из-за значительного эпигенетического перепрограммирования в течение репродуктивного жизненного цикла.

Скрининг синдрома Линча рекомендуется всем пациентам с колоректальным и эндометрийным раком. Он может быть обнаружен либо с помощью метода ПЦР, который анализирует микросателлитную нестабильность, либо с помощью иммуногистохимии, которая непосредственно анализирует экспрессию белков-репараторов. Микросателлитная нестабильность встречается примерно в 15% от всех случаев колоректального рака, синдром Линча составляет 3%. Обнаруживать синдром Линча с помощью иммуногистохимии более выгодно по сравнению с ПЦР-анализом, поскольку потеря конкретного продукта в генах (MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2) в результате рассогласования может указать на необходимость тестирования герминальной линии на этот конкретный ген.

После определения мутантного гена, ответственного за заболевание, следует знать, что другие члены семьи также подвержены риску развития того же заболевания и тоже должны проходить генетическое тестирование.

Все мутации и вариации числа копий в генах MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 и части EPCAM, которые связанны с синдромом Линча, могут быть обнаружены одновременно с использованием секвенирования следующего поколения.

Тест на мутацию герминальной линии в генах репарации рассогласования выполняется на платформе секвенирования следующего поколения в течение семи рабочих дней после взятия проб крови (2 пробирки ЭДТА).